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1. 既往無疾病或器官功能障礙的遺傳易感性髓系腫瘤
雖然惡性腫瘤的致病原因尚不十分清楚，但是越來越多的證據顯示，惡性腫瘤的致病原因是外因（輻射、化療毒物等）與遺傳因素共同作用的結果。近年來，隨著檢測技術尤其是基因測序技術的發展，發現越來越多的遺傳基因或染色體異常與惡性腫瘤的發生、發展有關，攜帶這些遺傳基因患癌的概率明顯高於其他人群，這解釋瞭為什麼在相同致癌因素條件下，一些人患癌，而另一些人不患癌；一些癌癥患者接受放化療後易患其他腫瘤，而另一些不會；因此稱這類為遺傳易感性基因或染色體異常。
3.2 與遺傳性骨髓衰竭綜合征相關的髓系腫瘤
①伴遺傳性CEBPA基因突變的AML；②伴遺傳性DDX41基因突變的髓性腫瘤（也可見於淋巴細胞系腫瘤）。
二、遺傳易感性髓系腫瘤簡述
3.1 遺傳性GATA2基因突變的髓系腫瘤
RUNX1基因編碼核心結核因子（CBF）轉錄復合體中與DNA結合的亞單位，與造血有關。遺傳性RUNX1基因突變一般需要有其他基因突變協同作用引起MDS/AL，如CBL、ASXL1、NF1基因突變。約40%的基因突變者發生MDS/AL，平均發病年齡為33（6~76）歲。約32%的散發MDS/AML有RUNX1基因突變，應註意檢查是否有遺傳性。
Emberger綜合征的特點是原發性淋巴水腫、皮膚疣、耳聾。最近發現GATA2突變可引起先天性中性粒細胞缺陷。在同一傢族不同個體發生相同的GATA2基因突變，其表現可很不相同。遺傳GATA2突變發生MDS/AL的概率尚待定。遺傳GATA2基因突變可合並多種染色體異常，最常見-7異常；約7%的兒童MDS有遺傳性GATA2突變，2/3伴-7異常的青少年MDS有遺傳GATA2突變。遺傳GATA2突變的MDS/AL預後差，最好采用allo-HCT治療。
2.2 伴遺傳性ANKRD26基因突變的髓系腫瘤
1.2 遺傳性DDX41基因突變的髓性腫瘤
遺傳性ANKRD26基因突變是血小板減少的原因之一，且易感MDS/AL，為常染色體顯性遺傳。ANKRD26基因突變一般引起中度血小板減少，血小板大小一般正常，但不出血或出血輕微；其發生AML、MDS、CML的概率分別為10萬分之123、56、32，明顯高於同年美國癌癥研究所（NCI）報道的概率。
3. 伴其他器官功能異常的髓系腫瘤
1.1 伴遺傳性CEBPA基因突變的AML
2. 伴傢族性血小板疾病的髓系腫瘤
①伴遺傳性GATA2基因突變的髓系腫瘤；②與遺傳性骨髓衰竭綜合征相關的髓系腫瘤；③與端粒酶生物缺陷疾病相關的髓系腫瘤；④與多發性神經纖維瘤、努南氏（Noonan）綜合征、努南氏（Noonan）樣綜合征相關的幼年性粒單細胞白血病（JMML）；⑤與唐氏綜合征相關的髓系腫瘤（也可見於淋巴細胞系腫瘤）。
1. 既往無疾病或器官功能障礙的遺傳易感性髓系腫瘤
AML伴雙CEBPA突變是預後極好的AML，但是要警惕伴遺傳性CEBPA突變的AML。CEBPA位於染色體19q13.1上，編碼與髓系發展重要的轉錄因子；遺傳該基因突變者，如果再獲得其他的基因突變協同作用可導致AML發生。伴CEBPA突變的AML是一種常染色體顯性遺傳AML，幾乎完全外顯性；但是其發生AML的年齡不一致，文獻報道從2~59歲。如果既往無傢族史、AML前的血液細胞異常及其他體格異常，診斷有難度。2份系列研究顯示，7%~11%的伴雙CEBPA突變的AML其中一個基因為遺傳性基因突變，另一個為腫瘤源性的體細胞突變。雖然遺傳性雙CEBPA突變AML與自發性雙CEBPA突變AML一樣，對化療的反應好，但是前者在以後更容易復發或繼發新的白血病。
3. 伴其他器官功能異常的髓系腫瘤
作者：河北燕達陸道培醫院 童春容
3.3 與TBD相關的髓系腫瘤
GATA2基因編碼造血及淋巴內皮細胞發展的轉錄因子。遺傳性GATA2基因突變除易感MDS/AL/NHL外（發病年齡10~48歲），可引起MonoMAC綜合征及Emberger綜合征。MonoAC綜合征的特點為單核細胞、NK細胞、B細胞減少，巨噬細胞功能下降；在年青時反復發生感染，特別是非結核分支桿菌感染。
2.1 伴遺傳性RUNX1突變的髓系腫瘤
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現將2016年WHO提出的遺傳易感性髓系腫瘤簡述如下。
2.3 伴遺傳性ETV6基因突變的髓系腫瘤
遺傳性ETV6基因突變引起血小板減少，為常染色體顯性遺傳；但不同患者表現不同，多表現為輕到中度的血小板減少及出血傾向，大紅細胞增多，多系細胞病態造血，巨核細胞分葉減少；報道的1/3患者發生血液腫瘤，包括急性B淋巴細胞白血病、MDS、多發性骨髓瘤、AML。約1%的兒童散發性急性淋巴細胞白血病（ALL）有遺傳性ETV6基因突變。
解讀2016年WHO提出的遺傳易感性髓系腫瘤
與其他遺傳易感性髓系腫瘤比較，遺傳易感性DDX41基因突變發生髓系腫瘤的年齡更大，平均發病年齡62（33~72）歲，易發生MDS、AML、慢性髓系白血病（CML）、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）；與野生型DDX41基因型比較，遺傳性DDX41基因突變者預後更差，但是對雷利度胺的療效更好。DDX41基因突變易感髓系腫瘤的機制尚未完全清楚，DDX41基因突變的血液細胞端粒酶更短。一些AML患者有體細胞的DDX41基因突變。
2016年WHO在造血淋巴組織腫瘤疾病分類首次提出瞭遺傳易感性髓系腫瘤，其中大多數為遺傳易感性骨髓增生異常綜合征（MDS），MDS/骨髓增殖性腫瘤綜合征、急性髓性白血病（AML），主要分為以下幾種亞型。
①伴遺傳性RUNX1基因突變的髓系腫瘤（也可見於淋巴細胞系腫瘤）；②伴遺傳性ANKRD26基因突變的髓系腫瘤（也可見於淋巴細胞系腫瘤）；③伴遺傳性ETV6基因突變的髓系腫瘤（也可見於淋巴細胞系腫瘤）。
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2. 既往有血小板疾病的髓系腫瘤
骨髓衰竭綜合征主要包括范可尼貧血（FA）、Shwachman-Diamond綜合征及端粒酶生物缺陷疾病（TBD）。FA為遺傳性DNA修復功能缺陷疾病，常表現為再生障礙性貧血、易感髓系腫瘤，可引起身材矮小、拇指及其他器官異常，FANCD1/BRCA2雙等位基因缺陷更易發生其他的器官異常，如肛門閉鎖、腎異常、心臟缺陷，到10歲時AML的累積發生率高達80%。近年研究發現，很多FA沒有其他器官異常，以血液異常為主要表現。雖然BRCA2、BRCA1與FA基因（分別為FANCD1及FANCS）突變更常見於遺傳性卵巢w乳腺癌綜合征，在20%的治療相關性白血病患者也發現存在。攜帶FA基因突變者患MDS/AL的概率比其他人增加60~800倍。
傢族性血小板疾病的典型表現是血小板的數量及功能下降（阿司匹林樣血小板功能異常），易感MDS/急性白血病（AL）。但是沒有血小板異常不能排除此類疾病的診斷。常見以下幾種基因突變所致。
TBD主要由遺傳性TERT、TERC、RTEL1基因突變引起，最常見的TBD為先天性角化不良（DC），主要由TERT、TERC基因突變引起；除瞭表現為骨髓衰竭綜合征及易患MDS/AL外，還可有指甲營養不良，異常網狀皮膚色素沉著、口腔白斑，肺及肝纖維化，早衰；易感肛門及生殖器、頭頸部癌。不同DC攜帶者的臨床表現及外顯率很不相同，可以完全正常，也可僅有以上某種表現或以上表現組合。攜帶者動員造血幹細胞常失敗。RTEL1基因純合突變導致Hoyeraal-Hreidarsson綜合征，為嚴重的DC，主要表現為早期發生骨髓衰竭、免疫缺陷、發育遲緩，多數患者在2歲前死亡。
3.4 與多發性神經纖維瘤、努南氏（Noonan）綜合征、努南氏（Noonan）樣綜合征相關的JMML1型多發性神經纖維瘤病為RAS基因的負調控基因，基因突變易出現皮膚異常、神經纖維瘤、惡性腫瘤、骨骼改變等。
努南氏（Noonan）綜合征、努南氏（Noonan）樣綜合征的基因定位於12qwq，與細胞周期與分化功能有關；其基因突變除瞭易感MDS/AL外，典型的器官異常有眼距寬、內眥贅皮、眼瞼下垂並下斜，招風耳、雙耳位置低，短頸、頸蹼，肺動脈縮窄、肥厚性心肌病、房間隔缺損、主動脈縮瑩潤隔離霜｜瑩潤隔離霜推薦窄、動脈導管未閉，身材矮、盾胸等，智能低下，凝血機制障礙，淋巴水腫，第二性征發育不全，先天性中性粒細胞減少癥等。
3.5 與唐氏綜合征相關的髓系腫瘤（也可見於淋巴細胞系腫瘤）
唐氏綜合征是遺傳性21+染色體異常所致。10%的唐氏綜合征新生兒有一過性骨髓增生異常或一過性骨髓增殖性疾病，其原始細胞多為巨核細胞；1%~2%的唐氏綜合征患者發生AML。骨髓增生異常最常表現為血小板減少，血白細胞及原始細胞升高，血中的原始細胞往往比骨髓中的多；可出現肝脾腫大；罕見心肺衰竭、在幾周到3個月緩解，但一些患者危及生命甚至死亡。除瞭+21異常外，尚存在GATA1基因的突變。其中20%~30%的患者在骨髓增生異常後1~3年發展為AML。伴唐氏綜合征的AML約占兒童AML的20%。除瞭骨髓及血液中白血病細胞浸潤，常常有髓外、肝、脾臟的浸潤。當骨髓原始細胞 20%時，臨床發展比較惰性，以血小板減少為主，這種白血病前期常常持續數月。此型常有紅系、粒系及巨核細胞系的增生異常。13%~2%的患者伴有+8異常，-7罕見。唐氏綜合征也可繼發ALL，對化療耐受性更差。
一、2016年WHO遺傳易感性髓系腫瘤的分型
節選自：對2016年WHO提出的遺傳易感性髓系腫瘤的解讀.臨床血液學雜志.2017.30(3)
既往診斷遺傳性疾病主要根據傢族史、臨床表現、器官及其功能的異常，以及一些簡單的實驗室檢查。近年來，隨著檢測技術的進步，尤其是基因測序技術的快速發展，越來越多的遺傳易感腫瘤並不表現出器官及其功能的異常；而且不僅僅見於兒童，但越來越多的青少年及成人患者被診斷，年齡最大者達70歲。
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